NEO TWEWY conta a história do jovem Rindo. Em um dia que aparentava ser normal, o rapaz sente que algo estava estranho e encontra uma misteriosa garota que afirma ser uma Reaper. Ele decide participar do jogo que ela apresenta, lutando contra monstros conhecidos como "the Noise" e obtendo broches com poderes misteriosos.
Rindo é descrito como um estudante do ensino médio que constantemente usa o seu celular para pesquisar por informações. Ele tem uma tendência a seguir o fluxo e prefere não interagir com os outros, apesar de não se negar a conversar se a outra pessoa puxar conversa. Sem nem perceber, ele acaba se metendo no Reaper's Game e se tornando o líder dos Wicked Twisters.Fret é um colega de classe de Rindo que costuma agir de forma despreocupada. De acordo com o rapaz, ele consegue se tornar amigo de qualquer pessoa. Bastante conversado, o rapaz tende a não tocar em assuntos sérios e manter conversas mais leves e descontraídas. Gosta de andar pela cidade com seu parceiro a quem chama de Rindude.Nagi é outra jogadora do Reaper's Game. Com aparência jovial, ela é na verdade uma estudante de faculdade muito apaixonada por seus hobbies, dedicando muito de seu tempo para os seus jogos favoritos. Bastante perceptiva, ela tem desdém por pessoas que agem de forma superficial e dissimulada.Minamimoto, personagem já conhecido de quem jogou o The World Ends With You original, também é um dos jogadores no novo Reaper's Game. Ainda no início do jogo, ele salva Rindo e seus aliados usando poderes psíquicos e força o grupo a aceitá-lo como membro. Ele usa fórmulas para calcular as possibilidades de futuro e definir os seus movimentos. Misterioso, ele parece ter olhos para algo muito maior do que Rindo pode imaginar.
Por fim, outro personagem destacado é Shiba. No entanto, ele faz parte dos Reapers, sendo o atual #1 de Shibuya UG. Com poderes muito superiores aos dos outros Reapers, ele atua como o mestre do jogo, arbitrando regras e encorajando os jogadores a entretê-lo.
Assim como no jogo original, NEO TWEWY apresenta o sistema de Scan, sendo possível encontrar inimigos e escutar pensamentos das pessoas que podem servir como dicas úteis. Em termos das batalhas, cada personagem pode equipar um broche e o jogador deve usar os botões correspondentes para liberar os seus poderes. Confira algumas screenshots abaixo:
Fonte: Gematsu