Atelier Ryza 2 continua as aventuras de Reisalin Stout, uma garota comum que se tornou alquimista após um certo evento no primeiro jogo. Ela se tornou professora para as crianças da ilha, mas sua habilidade com alquimia parece ter chegado ao limite. Para poder superar essa situação, a garota decide ir para a capital, Ashra-am Baird, que está cercada por ruínas de uma antiga civilização.
Além de contar com a ajuda de velhos amigos e novos aliados, a garota agora terá mais liberdade para explorar os ambientes. Será possível, por exemplo, nadar e encontrar áreas secretas debaixo d'água.
