The Caligula Effect conta a história de um grupo de jovens presos em uma realidade virtual chamada Mobius, criada pelo programa vocaloid μ para que as pessoas escapassem das dores da vida real. No entanto, há algo de errado com esse paraíso artificial e um grupo de pessoas que perceberam a artificialidade do mundo em que estão monta o "Go-Home Club" no intuito de voltar para o mundo real.
No controle do grupo, o jogador poderá realizar uma série de missões para revelar a verdade para mais pessoas e quebrar a manipulação de μ. Ao todo são mais de 500 personagens que podem se juntar ao grupo. Na nova versão, vários personagens foram adicionados e é possível escolher uma protagonista feminina. Além disso, foi adicionada uma nova rota, a "Forbidden Musician", que permite ao jogador ter mais contato com os antagonistas.
